2022年6月13日，智能院石雲課題組在Nature 子刊，精神病學領域旗艦學術期刊《分(fēn)子精神病學》（Molecular Psychiatry）在線發表了題爲《Dysfunction of AMPA receptor GluA3 is associated with aggressive behavior in human》的科研論文，發現谷氨酸受體(tǐ)GluA3的功能缺失突變或者抑制GluA3表達的單核苷酸多态性位點會促進人類的攻擊行爲，揭示了人類攻擊行爲新的遺傳機制。

       人類不恰當的攻擊行爲（如暴力犯罪）損害社會和諧、破壞家庭、對他人造成傷害。然而，攻擊行爲的遺傳基礎在很大(dà)程度上仍然不清楚。人的行爲範式是由腦内的神經活動決定的。在腦内，突觸是神經元之間進行信号交換的結構基礎。神經信号在神經元之間的交換依賴于突觸中(zhōng)的神經遞質，比如谷氨酸。突觸前神經元釋放(fàng)的谷氨酸結合并激活突觸後膜的AMPA型谷氨酸受體(tǐ)，介導離(lí)子的流動，改變突觸後神經元的電(diàn)活動，從而将神經信号從一(yī)個神經元（突觸前）傳遞給下(xià)一(yī)個神經元（突觸後）。因而AMPA受體(tǐ)在人類行爲、認知(zhī)、情感等各種神經活動中(zhōng)起關鍵作用。

在過去(qù)的研究中(zhōng)，研究人員(yuán)發現将AMPA受體(tǐ)亞基GluA3的編碼基因從小(xiǎo)鼠基因組敲除，雄性小(xiǎo)鼠會表現出強烈的攻擊行爲（圖1）。由于這個發現，位于X染色體(tǐ)上編碼GluA3的基因GRIA3被認爲是人類攻擊行爲的易感基因。然而迄今爲止沒有直接證據表明GRIA3基因和人類的攻擊行爲相關。

       在本項研究中(zhōng)，研究人員(yuán)在三個歐洲家庭發現了四位具有突發攻擊行爲的男性患者。他們的基因組分(fēn)别攜帶GRIA3基因的罕見變體(tǐ)，造成GluA3亞基上G630R或E787G的突變。功能檢測表明這兩個突變都造成AMPA受體(tǐ)GluA3功能的散失，也就是說，谷氨酸結合到突變的GluA3上，不能介導有效的神經信号傳遞。因此，人類GluA3的功能損壞也會導緻攻擊行爲，這和基因敲除小(xiǎo)鼠的行爲範式一(yī)緻。

       研究人員(yuán)繼續提問：除了基因突變的病人，在普通人群中(zhōng)是否存在影響GluA3的表達水平的遺傳因素，從而導緻攻擊行爲呢？研究人員(yuán)檢查了GRIA3基因範圍内的單核苷酸多态性位點（SNP）。在192個高頻(pín)SNP中(zhōng)，rs3216834引起了研究人員(yuán)的注意。rs3216834位點爲連續的鳥苷酸重複序列，在人群中(zhōng)大(dà)多數人（約78%）帶有9個鳥苷酸（9G），少數人帶有7G、8G、10G和11G。從序列上看，rs3216834和周圍的序列容易形成鳥苷酸四聯體(tǐ)的單鏈DNA結構，從而阻滞了mRNA的轉錄。實驗驗證了這個猜想，并且10G和11G嚴重抑制GluA3的表達。研究人員(yuán)繼續尋找rs3216834和攻擊行爲的證據。前文說到，攻擊行爲和暴力犯罪相關。研究者進而在294位男性暴力犯罪服刑人員(yuán)中(zhōng)發現9人攜帶rs3216834-10G，另有1人攜帶11G，占總體(tǐ)的3.4%。而在沒有犯罪記錄的937位社區男性中(zhōng)，僅有2人攜帶10G（0.2%），并且沒有發現11G的攜帶者。因而rs3216834-10G，11G的攜帶者在暴力犯罪服刑人員(yuán)中(zhōng)遠高于正常對照人群，是一(yī)個攻擊行爲的風險因素（圖1）。

       研究人員(yuán)進一(yī)步利用GluA3敲除小(xiǎo)鼠探究了GluA3功能缺失導緻攻擊性行爲的神經環路機理，他們發現敲除鼠的内側前額葉皮層的神經活動減低，在前額葉皮層将GluA3補償回去(qù)，可以顯著緩解敲除小(xiǎo)鼠的攻擊性行爲，說明前額葉皮層異常的神經活動是攻擊性行爲的關鍵神經環路機制。

       圖1. GluA3敲除的小(xiǎo)鼠展現強烈的攻擊行爲。在人類，GluA3的突變失去(qù)功能，或者SNP導緻GluA3表達下(xià)降，促進攻擊行爲。

       該論文是20多位研究人員(yuán)國際合作研究的成果，石雲研究員(yuán)是論文的第一(yī)通訊作者和總協調人。研究工(gōng)作受到國家自然科學基金，科技部重大(dà)專項項目和廣東省科技創新戰略專項資(zī)金等基金的支持。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41380-022-01659-8