2022年4月28日，江門市新會區威信高技術科學研究所石雲課題組（認知(zhī)神經網路與可塑性研究組）在Nature 子刊，精神病學領域旗艦學術期刊《分(fēn)子精神病學》（Molecular Psychiatry，IF=15.992）在線發表了題爲《Enhancing GluN2A-type NMDA receptors impairs long-term synaptic plasticity and learning and memory》的科研論文， 揭示了谷氨酸受體(tǐ)突變損害認知(zhī)和突觸可塑性的新分(fēn)子機制。
腦内神經信号在神經元之間的交換依賴于谷氨酸和谷氨酸受體(tǐ)。突觸前神經元釋放(fàng)的信号分(fēn)子谷氨酸結合并激活突觸後膜的NMDA型谷氨酸受體(tǐ)，介導離(lí)子的流動，提升神經元胞内的Ca2+濃度，引起神經突觸的強度變化----依據神經元和突觸本身的活動或增強（LTP）、或減弱（LTD），這種細胞反應稱爲突觸可塑性。突觸的可塑性變化被認爲是認知(zhī)、學習和記憶、遺忘等神經功能的細胞學基礎。NMDA受體(tǐ)因而在認知(zhī)中(zhōng)起關鍵作用。
在腦内，NMDA受體(tǐ)主要分(fēn)爲GluN2A和GluN2B兩種類型。這兩種類型的NMDA受體(tǐ)在通道動力學上有所不同，GluN2A失活比GluN2B快，其介導的Ca2+信号相對較弱。課題組在一(yī)個智力發育遲緩的兒童發現了GluN2A的一(yī)個罕見突變(K879R)，即879位點的賴氨酸（K）突變成了精氨酸（R）。由于賴氨酸和精氨酸都是機體(tǐ)内帶正電(diàn)的堿性氨基酸，該突變看起來不改變GluN2A受體(tǐ)的通道性質，實驗驗證了這個預測。然而879位點的賴氨酸殘基位于一(yī)個KKK879-881的賴氨酸三聯體(tǐ)上，研究表明該賴氨酸三聯體(tǐ)是一(yī)個内質網滞留信号，其作用是減緩新合成的GluN2A受體(tǐ)運輸到細胞膜上。K879R突變破壞了這個信号，因而受體(tǐ)的上膜運輸加快，在細胞膜上的GluN2A受體(tǐ)增多（圖1）。
爲進一(yī)步理解該突變是否以及如何導緻認知(zhī)的障礙，課題組制作了GluN2A_K879R的突變敲入小(xiǎo)鼠，即在小(xiǎo)鼠的基因組裏引入一(yī)個點突變，模拟病人的基因突變。行爲學分(fēn)析發現，突變小(xiǎo)鼠的學習與記憶能力下(xià)降了。生(shēng)化和電(diàn)生(shēng)理分(fēn)析表明突變小(xiǎo)鼠的GluN2A受體(tǐ)在神經元細胞膜以及突觸膜上的表達和功能都增強了。有趣的是，伴随着GluN2A在細胞膜上的表達增強，GluN2B在細胞膜和突觸上的表達及功能卻減弱了。這可能是一(yī)種互補抑制機制。同時也觀察到AMPA型谷氨酸受體(tǐ) GluA1在突觸膜的表達和功能減弱。實驗證明谷氨酸受體(tǐ)的這些變化造成了突觸可塑性的損傷：在誘導突觸增強（LTP）的實驗條件下(xià)，突變小(xiǎo)鼠的LTP誘導不出來；在誘導突觸減弱（LTD）的實驗條件下(xià)，突變小(xiǎo)鼠的LTD也誘導不出來。因此，這項研究發現了一(yī)個導緻突觸可塑性損傷和認知(zhī)缺陷的新機制（圖2）。
該研究的創新發現可以總結爲以下(xià)幾點：1. 在GluN2A受體(tǐ)上發現了一(yī)個新的内質網滞留信号。2. GluN2A受體(tǐ)在細胞膜上的表達增強，導緻GluN2B受體(tǐ)表達互補性地減弱。3.GluN2A受體(tǐ)增強引起GluA1受體(tǐ)的減少。4.GluN2A在突觸表達和功能的增強破壞突觸的可塑性。5.GluN2A的增強損傷認知(zhī)能力。
該研究工(gōng)作受到國家自然科學基金，科技部重大(dà)專項項目和江門市新會區威信高技術科學研究所高水平創新研究院建設項目（廣東省科技創新戰略專項資(zī)金）等基金的支持。
圖1. 在智力發育遲緩的病人中(zhōng)找到一(yī)個基因突變（GluN2A_K879R）,該突變造成GluN2A-NMDA受體(tǐ)上膜加快，在膜上的表達升高。
圖2：A. 病人中(zhōng)發現的罕見突變。B. 基因敲入小(xiǎo)鼠認知(zhī)能力減弱。C. 基因敲入小(xiǎo)鼠NMDA受體(tǐ)功能的變化，AMPA受體(tǐ)功能的變化，突觸可塑性的損傷。
原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41380-022-01579-7
